1850. En plena fiebre del oro, Charlie (Joaquin Phoenix) y Eli Sisters (John C. Reilly) viven en un mundo salvaje. Los dos hermanos son pistoleros y ambos tienen las manos manchadas de sangre. Aunque lo daría todo por su hermano pequeño, Eli (Reilly) sueña con poder llevar una vida normal. Un encargo de El Comodoro (Rutger Hauer), que quiere eliminar a un químico buscador de oro, les llevará de Oregón a California en un viaje iniciático que pondrá a prueba el vínculo entre los dos hermanos.